藥用膠塞行業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）起草說明

目錄
一、起草的背景與目的： .............................................................................................2
二、行業(yè)現(xiàn)狀和不足 ...................................................................................................3
三、規(guī)范定位 ............................................................................................................5
四、起草的思路： ......................................................................................................6
五、起草與發(fā)布步驟 ...................................................................................................6
六、規(guī)范的主要章節(jié) ...................................................................................................7
七、主要疑難問題： ...................................................................................................7

一、起草的背景與目的：
隨著國內(nèi)經(jīng)濟的蓬勃發(fā)展，人民生活水平的日益提高，廣大民眾對藥品安全、有效和質(zhì)量的要求也不斷提高，消費者自我保護的意識不斷增強。而近些年一些與藥用包材相關(guān)的藥害事件發(fā)生，使得藥用包材的安全性越來越受到監(jiān)管部門和大眾的關(guān)注。2012年爆發(fā)的膠囊（輔料）事件更是給藥用包材行業(yè)的產(chǎn)品質(zhì)量安全敲響了警鐘。在眾多藥包材中，膠塞常被用于無菌藥品，而無菌藥品屬高風(fēng)險產(chǎn)品，膠塞的選擇和應(yīng)用更是直接影響藥品的無菌性和用藥的安全性。
中國醫(yī)藥包裝協(xié)會（CNPPA）成立于1980年6月，是國家民政部批準(zhǔn)的全國性非營利社團組織，現(xiàn)有會員600多家，主要為制藥企業(yè)和包裝材料生產(chǎn)企業(yè)、檢驗機構(gòu)等。協(xié)會以為會員單位服務(wù)為宗旨，著重法規(guī)研討、建立行規(guī)、行約等工作，維護行業(yè)利益，促進行業(yè)發(fā)展。協(xié)會下屬六個專業(yè)委員會：藥用包裝材料專業(yè)委員會、藥用玻璃容器專業(yè)委員會、設(shè)計專業(yè)委員會、藥用空心膠囊專業(yè)委員會、藥用包裝機械專業(yè)委員會、藥用膠塞專業(yè)委員會。
根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局近期出臺的相關(guān)政策和要求，中國醫(yī)藥包裝協(xié)會藥用膠塞專業(yè)委員會從2012年上半年開始立題，組織起草“藥用膠塞行業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”，牽頭單位為江蘇華蘭藥用新材料股份有限公司。該公司成立于1992年，原名為江陰蘭陵瓶塞有限公司，總部位于中國•江蘇•江陰臨港新城申港鎮(zhèn)。經(jīng)過十幾年的發(fā)展，該公司已成為亞太地區(qū)技術(shù)先進、實力較強、規(guī)模較大的包裝材料生產(chǎn)企業(yè)之一。
本次規(guī)范的起草目的：
從膠塞生產(chǎn)企業(yè)層面上講，是為了加強膠塞的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系建設(shè)，細(xì)化有效的全面質(zhì)量管理，從而提高藥用膠塞生產(chǎn)的工作質(zhì)量。
從藥用膠塞行業(yè)層面上講，是為了順應(yīng)國家產(chǎn)業(yè)戰(zhàn)略發(fā)展和轉(zhuǎn)變經(jīng)濟方式的基本要求，并將有利于促進藥包行業(yè)資源向優(yōu)勢企業(yè)集中，淘汰落后生產(chǎn)力，促進產(chǎn)業(yè)升級，培育具有國際競爭力的企業(yè)，加快包材產(chǎn)品進入國際市場。
從膠塞使用客戶層面上講，是為了指導(dǎo)膠塞使用者如何進行文件審計和現(xiàn)場審計，找到膠塞質(zhì)量的關(guān)鍵屬性，有利于發(fā)現(xiàn)引起產(chǎn)品質(zhì)量的根本問題。
從膠塞產(chǎn)品注冊層面上講，是為了相關(guān)注冊法規(guī)提供依據(jù)，尤其在涉及變更申請的審批方面。
二、行業(yè)現(xiàn)狀和不足
我國現(xiàn)有膠塞生產(chǎn)企業(yè)在整體上呈現(xiàn)了多、小、散、低的格局，生產(chǎn)集中度極低，自主創(chuàng)新能力不足。另外在以下六個方面需要全面提高，
1、 法規(guī)環(huán)境
a) 由于注冊門檻低，惡性競爭，供大于求，個別企業(yè)以次充好。
b) 產(chǎn)品注冊制度與現(xiàn)實制造企業(yè)現(xiàn)狀存在矛盾
c)  藥用膠塞所使用進口原料沒有相應(yīng)的管理要求
d)  藥用膠塞質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與藥品生產(chǎn)需求存在一定差異
2、 管理理念
a) 缺乏管理實效性理念
b) 缺乏對藥用膠塞產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險理念
c) 缺乏生產(chǎn)質(zhì)量系統(tǒng)管理理念
3、 產(chǎn)品研發(fā)與開發(fā)
a) 缺乏對制劑生產(chǎn)需求的理解
b) 質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)有待于提高
c) 產(chǎn)品的型式檢驗標(biāo)準(zhǔn)科學(xué)性需進一步提高
d) 研發(fā)與生產(chǎn)人員為不同的組織，管理脫節(jié)。
e) 目前藥用膠塞企業(yè)研發(fā)力量不足。
f) 研發(fā)部門工作缺乏系統(tǒng)的工作流程。
g) 產(chǎn)品開發(fā)時缺乏對產(chǎn)品質(zhì)量屬性的分析，沒有明白的設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)。
h) 產(chǎn)品開發(fā)時，缺乏系統(tǒng)的驗證、技術(shù)評審工作流程和工作技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。
i) 技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中信息不流暢，藥用膠塞企業(yè)普遍缺乏技術(shù)轉(zhuǎn)移管理體系，導(dǎo)致設(shè)計開發(fā)與生產(chǎn)管理脫節(jié)。
j) 研發(fā)數(shù)據(jù)不足，某些技術(shù)資料不全。
k) 產(chǎn)品再注冊與注冊變更缺乏系統(tǒng)管理。
4、 從業(yè)人員
a) 相關(guān)專業(yè)人員數(shù)量不足，多數(shù)只具有橡膠工業(yè)背景。
b) 多數(shù)從業(yè)人員素質(zhì)偏低，缺乏有效的、系統(tǒng)的培訓(xùn)
5、 廠房設(shè)施設(shè)備
a) 缺乏統(tǒng)一的廠房建設(shè)標(biāo)準(zhǔn)。現(xiàn)有生產(chǎn)設(shè)施，空氣凈化系統(tǒng)設(shè)計存在過嚴(yán)或過松設(shè)計的現(xiàn)象，如硫化工序設(shè)備安裝在一般區(qū)，但人員操作確站在凈化區(qū)；清洗與內(nèi)包裝生產(chǎn)處于統(tǒng)一級別，沒有進行有效的分區(qū)管理。
b) 設(shè)施、設(shè)備的管理基礎(chǔ)較為缺乏。藥用膠塞生產(chǎn)企業(yè)普遍缺乏工藝設(shè)備、檢驗設(shè)備的預(yù)防維護、校驗管理系統(tǒng)，也缺乏相應(yīng)的技術(shù)專業(yè)人員。
c) 目前生產(chǎn)設(shè)備多數(shù)為國產(chǎn)設(shè)備，設(shè)備可靠性較差、工藝控制點較少、工藝參數(shù)普遍缺乏監(jiān)測，且沒有報警和記錄功能，難以進行質(zhì)量生產(chǎn)過程控制需要。并且缺乏有效廠房設(shè)備驗證資料
d) 藥用膠塞關(guān)鍵工序生產(chǎn)設(shè)備模具加工普遍存在加工精度低，缺乏對模具管理的系統(tǒng)。
6、 產(chǎn)品質(zhì)量方面：
a) 藥品生產(chǎn)企業(yè)在選擇藥用膠塞時，進行相關(guān)試驗時，發(fā)現(xiàn)存在析出物情況。
b) 產(chǎn)品穩(wěn)定性，導(dǎo)致藥用膠塞實際使用時存在相容性問題。
c) 客戶抱怨膠塞存在外觀不潔凈，微粒多。藥用膠塞況。
d) 在藥品臨床使用時，出現(xiàn)膠塞掉屑現(xiàn)象。
e) 客戶抱怨產(chǎn)品時有混淆情況出現(xiàn)。
f) 產(chǎn)品質(zhì)量一致性差，在藥品罐裝生產(chǎn)時，藥用膠塞的外形尺寸公差、彈性等質(zhì)量性能上存在批內(nèi)、批間差異。
7、 原材料供應(yīng)方面：
a) 關(guān)鍵生產(chǎn)物料除一部分是進口，國內(nèi)生產(chǎn)的其余物料缺乏專業(yè)配套的生產(chǎn)供應(yīng)商。
b) 進口供應(yīng)商處于技術(shù)保密、知識產(chǎn)權(quán)等原因商不愿配合提供一些原始資料。例如：杜邦公司拒絕提供有關(guān)添加劑的成分。
c) 國內(nèi)生產(chǎn)原料生產(chǎn)企業(yè)普遍是手工作坊式生產(chǎn)企業(yè)，難以保證原料質(zhì)量的穩(wěn)定性、均一性。例如陶土，國外是造粒的，國內(nèi)原料有的是鄉(xiāng)鎮(zhèn)企業(yè)生產(chǎn)的，老工人憑經(jīng)驗生產(chǎn)，
d) 由于藥用膠塞部分原料使用量小或者是海外生產(chǎn)，難以對大部分供應(yīng)商進行供應(yīng)商質(zhì)量審計。
e) 缺乏一套真正有效的原材料檢控項目及標(biāo)準(zhǔn)。
8、 生產(chǎn)管理方面：
a) 大部分企業(yè)目前存在產(chǎn)品規(guī)格編號不合理，可追溯性差。
b) 大部分企業(yè)由于藥品生產(chǎn)企業(yè)需求多種多樣，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品，出現(xiàn)不同的質(zhì)量要求，導(dǎo)致生產(chǎn)流程變化大，進而增加生產(chǎn)與質(zhì)量管理難度。
c) 藥品生產(chǎn)企業(yè)需求多樣性，只是藥用膠塞企業(yè)生產(chǎn)組批困難，批量變化范圍較大，從3萬到500萬不等；另外訂單不穩(wěn)定，生產(chǎn)計劃性不強，經(jīng)常發(fā)生插單生產(chǎn)的現(xiàn)象，導(dǎo)致生產(chǎn)管理難度加大，容易出現(xiàn)生產(chǎn)計劃延誤、質(zhì)量均一性等諸多質(zhì)量問題。
d) 鑒于藥用膠塞生產(chǎn)工藝特點和客戶訂貨情況，藥用膠塞生產(chǎn)采用多品種多批次生產(chǎn)管理模式，現(xiàn)場管理較為混亂。例如中班和夜班有19個規(guī)格在同時生產(chǎn)，較容易出現(xiàn)混淆情況發(fā)生。
e) 生產(chǎn)關(guān)鍵工序缺乏明確的工藝控制要求，由于產(chǎn)品多種多樣，難以對一種產(chǎn)品的每一個工藝進行工藝確認(rèn)研究。
f) 生產(chǎn)操作規(guī)程、生產(chǎn)記錄對各種產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)定不夠明確和具體規(guī)定。
g) 個別企業(yè)存在使用回收料、非法使用添加劑情況。
9、 客戶管理方面：
a) 缺乏對客戶的信息需求的信息管理，普遍沒有建立針對不同客戶不同產(chǎn)品設(shè)置一整套科學(xué)的產(chǎn)品編碼系統(tǒng)，導(dǎo)致客戶產(chǎn)品信息需要口頭或書面?zhèn)鬟f，容易導(dǎo)致生產(chǎn)與質(zhì)量管理混亂，出現(xiàn)差錯的。
b) 缺乏系統(tǒng)的客戶質(zhì)量管理服務(wù)的系統(tǒng)，如統(tǒng)一客戶產(chǎn)品評審與確認(rèn)、客戶質(zhì)量協(xié)議簽訂、客戶投訴處理信息收集與處理系統(tǒng)、客戶供應(yīng)商審計迎檢管理、客戶供應(yīng)商質(zhì)量評價跟蹤等管理機制，導(dǎo)致客戶管理工作多頭管理的混亂情況出現(xiàn)。
c) 缺乏有效的合同評審機制，加大物料采購、生產(chǎn)計劃與控制等工作的不確定性，導(dǎo)致生產(chǎn)與質(zhì)量管理工作的混亂情況出現(xiàn)。

三、規(guī)范定位
本次起草有行業(yè)協(xié)會組織，非強制執(zhí)行，為指導(dǎo)原則，但力爭做到具有：
規(guī)范性：規(guī)范藥用膠塞生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)與質(zhì)量管理的基本條件，提高行業(yè)準(zhǔn)入技術(shù)門檻，避免行業(yè)“多、小、散、低”的局面。制定出既符合我國國情，又與國際上行業(yè)方向相適應(yīng)的規(guī)范，推動我國藥用膠塞行業(yè)持續(xù)健康發(fā)展。
指導(dǎo)性：指導(dǎo)企業(yè)實施膠塞生產(chǎn)全過程質(zhì)量控制，貫徹包裝材料質(zhì)量風(fēng)險管理理念，建立具有針對性的行業(yè)工作標(biāo)準(zhǔn)，細(xì)化膠塞生產(chǎn)管理技術(shù)要求和過程控制要求。
科學(xué)性：樹立從藥品源頭進行質(zhì)量風(fēng)險控制，識別藥用膠塞生產(chǎn)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的質(zhì)量風(fēng)險，結(jié)合國情，建立藥用膠塞生產(chǎn)與質(zhì)量管理系統(tǒng)，確保藥品安全，同時兼顧國際先進管理理念，并鼓勵企業(yè)科學(xué)創(chuàng)新和技術(shù)進步。

四、起草的思路：
由協(xié)會，華蘭股份和行業(yè)專家共同成立《藥用膠塞行業(yè)GMP》建立項目管理團隊；
1、確定工作目標(biāo)，進行現(xiàn)狀分析，確定工作策略，制定項目工作計劃；
２、根據(jù)項目進度，整個咨詢解決方案根據(jù)國內(nèi)藥用膠塞生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)狀，結(jié)合行業(yè)發(fā)展規(guī)劃，依照SFDA和中國醫(yī)藥包裝協(xié)會的要求，梳理藥用膠塞生產(chǎn)全過程的質(zhì)量風(fēng)險，確定生產(chǎn)管理與質(zhì)量管理基本原則。
３、在調(diào)研工作的同時，指導(dǎo)客戶建立持續(xù)管理改進管理機制，以保證問題解決計劃的執(zhí)行與落實。
４、通過4個月的《藥用膠塞GMP》編制計劃的實施，對實施效果進行跟蹤與評價，并指導(dǎo)部分企業(yè)制定推廣規(guī)范實施計劃。

五、起草與發(fā)布步驟
1.規(guī)范的定位和文件名稱
2.規(guī)范的編寫模式；
3.規(guī)范的范圍與框架；
4.規(guī)范的各章節(jié)的主要編寫要點
5.規(guī)范中要求涵義與詞語定義
6.規(guī)范中使用的術(shù)語
7.膠塞生產(chǎn)與質(zhì)量控制疑難問題的梳理、討論與確定
8.規(guī)范各章節(jié)的編寫、討論與修訂
9.規(guī)范審定、修訂與頒布

六、規(guī)范的主要章節(jié)
第一章：總則
第二章：范圍：
第三章：人員與機構(gòu)
第四章：生產(chǎn)設(shè)施與設(shè)備
第五章：采購控制與物料管理
第六章：產(chǎn)品開發(fā)與注冊
第七章：生產(chǎn)管理
第八章：質(zhì)量控制
第九章：質(zhì)量保證
第十章：運輸管理  
第十一章：客戶管理與售后服務(wù)

七、主要疑難問題：
1、如何處理注冊與變更一致性矛盾？
2、關(guān)于藥用膠塞生產(chǎn)原料供應(yīng)商資質(zhì)、入庫檢驗要求的規(guī)定？
3、關(guān)于藥用膠塞生產(chǎn)潔凈區(qū)域劃分？
4、藥用膠塞批次劃分與批號規(guī)定原則？
5、如何建立藥用膠塞質(zhì)量追溯性控制要求？
6、藥用膠塞生產(chǎn)各個工序關(guān)鍵質(zhì)量控制點應(yīng)規(guī)定那些具體技術(shù)要求？
7、藥用膠塞生產(chǎn)批記錄應(yīng)規(guī)定那些基本要求？
8、藥用膠塞生產(chǎn)企業(yè)是否有必要建立內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并對檢驗方法進行確認(rèn)與驗證？
9、藥用膠塞出廠檢驗，如果規(guī)定取樣要求？
10、如何確定藥用膠塞添加劑、回收料使用問題？