8月13日，歐盟（EU）在其官方網(wǎng)站上發(fā)布了新修訂的歐盟藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（EU GMP）第一部分：“藥品基本要求”中的第三章“廠房與設備”、第五章“生產(chǎn)”和第八章“投訴、質(zhì)量缺陷與產(chǎn)品召回”。這三章將于2015年3月1日實施。其中，“廠房與設備”、“生產(chǎn)”兩章均對制藥設施及藥品生產(chǎn)過程中的交叉污染提出了更為嚴格的要求。
　　新修訂的EU GMP第一部分的“廠房與設備”、“生產(chǎn)”兩章對我國乃至世界各國的制藥行業(yè)影響都非常大，主要涉及三個方面：一是制藥廠房設施的設計、改造及專用設施的應用；二是清潔驗證的執(zhí)行策略；三是藥品GMP現(xiàn)場檢查及迎檢。本文作者在分析了此次修訂的EU GMP這兩章的主要內(nèi)容和變化的同時，對其給我國相關企業(yè)帶來的挑戰(zhàn)進行了探討，以期為我國相關企業(yè)及有關部門提供參考。我們也期待國內(nèi)相關監(jiān)管機構(gòu)、協(xié)會、企業(yè)、專家就此賜文本版開展溝通交流，共同推動“中國制造”走向世界。
　　在歐盟此次修訂GMP前，美國與歐盟就專用廠房設施與設備以及防止交叉污染的要求，先后發(fā)布了一些指南性文件，而EU GMP第一部分的“廠房與設備”及“生產(chǎn)”這兩章，在過去相當長的時間內(nèi)沒有進行過變更。筆者了解到，歐盟曾于2013年1月發(fā)布了第三章“廠房與設備”的草案征求意見，于2010年11月以及2013年1月兩次發(fā)布第五章“生產(chǎn)”的草案征求意見。此次發(fā)布的新修訂的“廠房與設備”、“生產(chǎn)”兩章，對控制制藥設施及藥品生產(chǎn)過程中的交叉污染提出了更為嚴格的要求。
　　主要更新
　　與當前正在實施的EU GMP第三章“廠房與設備”相比較，計劃于2015年3月1日實施的第三章“廠房與設備”修訂版本在3.6節(jié)中增加了防止交叉污染的措施應與其風險級別相適應的內(nèi)容，同時還規(guī)定了當藥品存在特定風險時，需要使用專用設施的要求。
　　與當前正在實施的EU GMP第五章“生產(chǎn)”相比較，計劃于2015年3月1日實施的第五章“生產(chǎn)”修訂版本對第17至21節(jié)做出了變更，包括增加一個新章節(jié)，來改進預防交叉污染的指南，并參閱了毒理學評價有關指南，同時也對第27至第30節(jié)進行了變更，包括增加一個供應企業(yè)資質(zhì)的新章節(jié)，來強調(diào)生產(chǎn)許可持有人的法律義務，以確保原料藥按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范進行生產(chǎn)。這些變更也包括供應鏈的可追溯性。另外，該章還增加了第35與36節(jié)，來澄清與協(xié)調(diào)藥品生產(chǎn)企業(yè)對起始物料進行測試的要求與責任。而增加的第71節(jié)則介紹了供應限制指南。
　　重點變化
　　第三章“廠房與設備”：
　　3.6節(jié)要求對所有的產(chǎn)品進行恰當?shù)闹圃煸O施設計與操作來避免交叉污染，而不是僅對高致敏藥品以及某些抗生素、激素、細胞毒素等特殊藥品有此要求。
　　本節(jié)新增了應用質(zhì)量風險管理的原則來評估與控制風險，要求預防交叉污染的措施應當與風險級別相適應；新增了采用專用廠房和設備來生產(chǎn)和/或包裝以控制某些藥品風險的要求，同時本節(jié)還要求參考EU GMP第一部分第五章“生產(chǎn)”和附錄2“人用生物原料藥與生物制劑生產(chǎn)”、附錄3“放射性藥品生產(chǎn)”、附錄4“非免疫類獸藥生產(chǎn)”、附錄5“獸用免疫藥生產(chǎn)”和附錄6“醫(yī)用氣體生產(chǎn)”等章節(jié)的內(nèi)容。
　　第五章“生產(chǎn)”：
　　預防在生產(chǎn)中的交叉污染  該部分內(nèi)容雖然沿用了以往避免在生產(chǎn)區(qū)域使用藥品生產(chǎn)設備生產(chǎn)非藥用產(chǎn)品的要求，但同時也提出，如果經(jīng)過了適當?shù)恼撟C（如：防止起始物料或產(chǎn)品被另一物料或產(chǎn)品所污染、質(zhì)量風險管理方法的應用、毒理學評估的應用，以及第三章“廠房和設備”所述防止該非藥用產(chǎn)品與藥品交叉污染措施的實施應用），則這種行為是被允許的。當然，在藥品生產(chǎn)和/或存貯區(qū)域仍然不能進行有毒物質(zhì)的生產(chǎn)和/或存貯。
　　起始物料  該部分內(nèi)容要求將起始物料供應企業(yè)的選擇、資質(zhì)、評估等活動作為制藥質(zhì)量體系的一部分進行記錄；要求應用質(zhì)量風險管理的方法對供應商進行管理；對進行供應商評估活動人員的資質(zhì)提出要求；對原料藥與輔料供應企業(yè)的批準與維護等內(nèi)容提出了建立供應鏈可追溯性以及相關風險的要求；要求對原料藥制造企業(yè)與流通企業(yè)應進行審計；對生產(chǎn)許可持有人進行了要求，以確保原料藥按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范進行生產(chǎn)。
　　該章中新增的第35與36節(jié)對起始物料測試的項目進行了說明，要求藥品生產(chǎn)企業(yè)“負責上市許可證檔案中所述起始物料的所有測試”，“可以使用已批準起始物料生產(chǎn)企業(yè)的部分或全部測試結(jié)果”，至少參考EU GMP附錄8“原輔料與包裝材料取樣”對每批樣品進行鑒別；同時對其他測試項提出外部委托要求。
　　因為生產(chǎn)限制而造成的產(chǎn)品短缺  第71節(jié)介紹了供應限制指南，對制造商與上市許可持有人的責任進行了說明。
　　影響深遠
　　EU GMP在世界范圍內(nèi)影響力較大，并與藥品生產(chǎn)檢查相互承認公約(PIC/S)的GMP保持同步。相信按照慣例，PIC/S的GMP也很快會進行同樣內(nèi)容的修訂。而且，當前有關國際法規(guī)和指南對藥品生產(chǎn)防止交叉污染均有要求，如US FDA 21 CFR 211.42(c)中指出：“操作應在明確規(guī)定的，大小合適的區(qū)域內(nèi)進行。這些區(qū)域按規(guī)定各自分隔開，以防污染和混淆。某些操作須在單獨的區(qū)域內(nèi)進行……”國際制藥工程協(xié)會（ISPE）基準指南7《基于風險分析的制藥產(chǎn)品生產(chǎn)》（Risk-MaPP）中也提供了一系列基于風險分析的方法，來管理所有級別藥品生產(chǎn)過程中交叉污染的風險，從而保證將交叉污染維持或低于可接受限度。盡管該指南初始關注點是GxP提到的交叉污染的內(nèi)容，但是其對工業(yè)衛(wèi)生（操作人員安全）也進行了充分的說明。
　　對我國制藥企業(yè)來說，EU GMP上述更新的最大影響是歐盟或PIC/S組織成員在未來對我國的GMP現(xiàn)場檢查中，對廠房與設備、生產(chǎn)中防止交叉污染的要求將會更嚴格；對制藥質(zhì)量體系中的供應商管理也將高度關注；清潔驗證、分析方法驗證、密閉性確認和一次性設備確認等驗證也將會是檢查的重點。
　　挑戰(zhàn)來臨
　　根據(jù)當前國際形勢，我國防止制藥設施及藥品生產(chǎn)過程中交叉污染的理念需要轉(zhuǎn)變，廠房設施的設計應有助于保護產(chǎn)品，而產(chǎn)品的保護建立在對將要生產(chǎn)產(chǎn)品和其關鍵工藝參數(shù)全面深入理解的基礎上，并掌控每一個生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)產(chǎn)品可能發(fā)生的交叉污染的風險，從而最終確定與各個生產(chǎn)操作風險級別相適應的控制、保護和驗證水平及措施。
　　制藥廠房設施的合理設計與實施是制藥企業(yè)規(guī)避產(chǎn)品質(zhì)量風險及環(huán)境健康安全（EHS）風險的最基本、最重要的前提。制藥企業(yè)的廠房設施應有合適的規(guī)模、建造和布局，能適用于人員、產(chǎn)品和設備的移動，能進行有效的清潔和維護；應設計充分的空間、有序的流向，防止產(chǎn)品的混淆和交叉污染；還應考慮有專門的預防措施，防止有害物料發(fā)生不可接受的產(chǎn)品交叉污染，或是對人員和環(huán)境的風險。
　　EU GMP的新要求對我國傳統(tǒng)的制藥廠房設施的設計理念也提出了挑戰(zhàn)，包括鼓勵應用質(zhì)量源于設計（QbD）的理念，質(zhì)量風險管理方法的應用，特殊藥品（如青霉素、甾體激素）生產(chǎn)廠的廠區(qū)選址，廠房設施密閉設計，隔離技術，計算機化系統(tǒng)，一次性技術的應用等方面。
　　GMP設計審核的重要性在未來也將凸顯出來，這也是歐盟對制藥廠房技術標準和設計的所有方面進行考察，以確認其能夠更好地符合預期用途，并符合相關GMP法規(guī)要求的一種手段。GMP設計審核也將保證有記錄來證明設計和/或廠房符合設計基礎中的GMP相關部分以及項目的GMP要求。
　　清潔驗證方面，制藥企業(yè)應基于產(chǎn)品的特點，應用質(zhì)量風險管理的方法，在執(zhí)行清潔工藝前進行清潔劑、濃度、接觸時間、溫度等運行參數(shù)的設計和開發(fā)，以確保清潔工藝和設備符合使用要求，從而有效防止交叉污染。對于產(chǎn)品殘留限度，應基于毒理評價確定產(chǎn)品特定的日允許暴露量(PDE)數(shù)值。應在風險評估中記錄所選定日允許暴露量數(shù)值的論證（包括所有支持性參考文件）。同樣，還應確認所使用的所有清潔劑都被清除。
　　GMP現(xiàn)場檢查的目的是評估生產(chǎn)企業(yè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的符合性。在GMP現(xiàn)場檢查中，制藥企業(yè)應考慮如何向檢查員證明自己企業(yè)的廠房設施布局、設備設計、生產(chǎn)操作及清潔驗證、分析方法等符合GMP對于防止交叉污染的要求。另外，如何應用現(xiàn)代化制藥技術快速實現(xiàn)舊有廠房設施的升級改造，如何做好現(xiàn)有制藥質(zhì)量體系與新的EU GMP要求的差距分析，并確定切實可行地提升計劃，也是一些制藥企業(yè)亟待解決的問題。